基于露点法判断冻干过程的一次升华结束点

　　本文根据冻干过程干燥室内的露点值和物料的水分含量有关提出一种新的方法———露点法来监控冻干过程物料的水分迁移情况。以浓度为2%（W/V）的甘露醇（冻干保护剂）为研究对象，分别取80 个，160 个，20 个小瓶，通过不同的过充小瓶数（1个，2个），不同的溶液高度(溶液高度6.5mm，0.32mm)来检验露点法在监测整批样品冻干过程的灵敏性。与称重法对照，称重法即在冻干过程不同的时刻取出样品测量整批样品质量。实验结果表明露点法即使当过充小瓶率为0.625%，或者溶液高度为0.32mm 时仍有足够的灵敏度，露点法得到的一次升华结束点与称重法结果一致。这说明非接触法露点法是一种可靠，便利的监测一次升华结束点的方法，将其应用于控制成批冻干样品大有可为。

　　冷冻干燥是近年来新兴的一项用于食品、药品、生物制品长期保存的方法。冷冻干燥后的制品具有色泽、形状、香味不改变，可长期保存，复水后可恢复原状的特点。但是冷冻干燥一直也存在着冻干时间长，能耗高，整批样品升华速率不均匀、设备无法判断一次升华干燥结束和二次解析干燥结束等“硬伤”。一次升华干燥结束点是指结束一次升华干燥转入解析干燥阶段的那个时刻。这是冻干控制的关键点，因为最后的残余冰核升华以后，传递给物料的热量全部用于使物料的内能增加，温度上升，这样持续的时间过长会导致物料塌陷，褐变，失去香味或者失去活性;反之如果一次升华干燥时间太短的话，冰晶来不及升华，进入解析干燥阶段温度上升，物料的温度超过其玻璃化转变温度或者共晶温度，产品会产生供热过剩而融化报废。因此冷冻干燥迫切需要一种方法来判断一次升华干燥结束点。

　　目前，在实际工业应用中判断一次升华干燥结束点最广泛的方法是产品温度响应法。它是一种间接测量方法。将热电偶或热电阻插入样品中，在升华过程温度恒定，当热电偶（或热电阻）所接触的冰晶升华后，温度就会迅速上升，但这反映的是局部的温度变化，在这之后要再延长六小时，使整个物料中的冰晶都升华成水蒸气逸出。但这个方法存在下述几点问题：首先由于传感器插入样品，当电流流过传感器在加热自身的同时也在加热周围的环境，影响了探头周围产品的结晶；其次探头插入样品使探头周围的溶液异相成核，结晶在有无传感器时不同；第三传感器周围过冷度变小，带有传感器的小瓶总是首先冷冻，但冷冻过程进行的较慢，慢冻造成产品形成冰晶尺寸较大，水蒸汽通过干燥层阻力较小，在升华过程，升华速率较快，产品结构较粗糙，外观不均匀；第四通常温度响应法无法检测出一次升华过程的小瓶的干燥不均的问题；第五由于此法当制品温度达到设定温度时需要再维持4～6h增加了冻干时间；第六在药品的生产过程要求干燥室内无菌，而温度探头等破坏了干燥室内的环
境，很难达到无菌的要求。

　　所以采用温度响应法判断一次升华干燥结束并不合适。早在1969年Bouldoires 提出测量冻干机中的水蒸气分压可能是控制冻干过程最合适的方法；1989 年Roy 和Piakal 在半工业化情况下用湿度传感器检测了在冻干机内各向异性情况下判断一次升华干燥结束点的灵敏水平。1993 年Bardat 等人比较了多种测试方法（包括湿度传感器），得出产品的最终残余水份与干燥室中的相对湿度有关。他们建议控制冻干循环使用这种方法。1996 年N. Genin, F. Rene 等人，提出了用传质定律来解释水蒸汽的扩散，可分为等摩尔逆向扩散和单向扩散，并分别用这两个模型建立了冻干过程的失水量和水蒸汽分压的函数方程，并与称重结果比较，发现二者数据接近，并将这两个模型联立得出一次升华结束点的判断方法，认为该方法在过程控制中不需要再测量其他参数，而只是用到过程中的水蒸气压。所以受此启发本文采用和水蒸汽分压等价的露点来监测冻干过程和判断一次升华干燥结束点。

1、露点法的原理

　　露点指的是当湿空气内水蒸气的含量保持不变，即水蒸气分压力Pv 不变而环境温度逐渐降低，状态点沿定压冷却线达到饱和状态，继续冷却就会结露，对应于Pv 的饱和温度为露点。即td=f(Pv)。水蒸气分压与露点呈一一对应的关系。冷冻干燥过程中干燥室内露点的变化就是水蒸气分压（水蒸气含量）的变化。而干燥室内的水蒸气含量的增量除了空气的泄漏外主要是由于样品中的水蒸气不断从干燥层逸出进入干燥室。露点曲线反映了冻干过程中干燥室内水蒸气含量的变化趋势。

2、甘露醇冻干试验

2.1、实验装置

　　本试验所用的冻干机是上海东富龙科技有限公司生产的Lyo- 0.2 型冻干机。双级压缩制冷，箱体为双层搁板,搁板有效面积0.2 m²，真空泵最低可抽到2 Pa，立式冷阱，冷阱温度可达-60℃，有自动压盖装置，冷阱最大捕水量4 kg，板式换热器换热，导热油采用三元混合液。本试验在原有装置上添加了露点测试功能。露点测试仪探头通过快速连接件固定，插入冻干室内部。露点仪DMT348 是芬兰维萨拉公司DrycapDmt340 系列露点和温度变送器中专门用于压力环境下测量低露点的产品，露点的测量范围是- 80℃～+80℃，精度±2℃；铂电阻的温度测量范围是0～80℃，室温下的精度±0.2℃，露点探头可在温度范围为- 40℃~+80℃环境下工作。T 型热电偶（直流电弧焊接）线芯直径2×0.3 mm，测量误差为±0.5℃。

　　冻干机内部的控制系统采用欧姆龙CJ1W 系列，其具有灵活通用，可靠性高，抗干扰能力强，接线简单，功耗低的特点。本试验称重采用的电子天平是瑞士梅特勒托利多公司的PL203 型号产品，最大称量值是210 g,实际分度0.001 g。

2.2、实验材料与方法

　　甘露醇：C6H14O6，分析醇，分子量为182.18，熔点范围166～169℃，白色针状晶体，由上海光铧科技有限公司生产（100 g/ 瓶）。管制西林瓶容积7 mL,高度39.7 mm。将甘露醇配成2%（W/V）溶液.。

　　实验一： 取78 个小瓶每个小瓶填充2 ml2%的甘露醇溶液，2 个小瓶填充3 ml2%的甘露醇溶液。共80 个小瓶。80 个小瓶分8 排每排10个均匀地排列在上层搁板，窥视镜这侧取为外部，从外至内依次为第一排、第二排等等。将热电偶1 号插入第一排最左边3 mL 溶液小瓶中部，Pt100 插入其旁边的2 mL 溶液小瓶，热电偶5 号插入第三排中间的3 mL 溶液小瓶。小瓶四周用聚四氟乙烯板包围，防止箱壁和窥视镜的辐射热。主要的传热方式是导热。冻干过程设置如下：先将搁板温度降至- 30℃，维持3 h 后将冷阱温度降至- 45℃，接着抽真空至40 Pa；搁板温度升至- 25℃ 维持30 min； 搁板温度升至- 10℃，维持60 min；搁板温度升至- 6℃, 维持800 min；解析干燥将搁板温度升至30℃，维持120 min，真空度控制40 Pa；搁板温度不变，抽极限真空，维持120 min；最后将真空度升至40 Pa，搁板温度不变，维持120 min。

　　实验二：设置同样的冻干过程，空载运行。

　　实验三：取160 个瓶，159 个填充2 mL2%的甘露醇溶液，1 个填充3 mL2%的甘露醇溶液。160 个小瓶分两层，每层80 个排列在搁板上。Pt100 插入下层搁板第一排中间的3 mL 小瓶，1号热电偶插入上层搁板第三排中间的2 mL 小瓶，2 号热电偶插入上层搁板第一排中间的2 mL小瓶。冻干过程参数设置同实验一。